Árangur pioglitazons við meðhöndlun sjúklinga með sykursýki af tegund 2

Lykilorð: sykursýki, blóðsykurshækkun, Langerhans hólmar, eiturverkanir á lifur, troglitazón, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Lykilvirkni sjúkdómsvaldandi sykursýki af tegund 2 er insúlínviðnám (IR), sem leiðir ekki aðeins til blóðsykurshækkunar, heldur vekur einnig slíka áhættuþætti fyrir þróun hjarta- og æðasjúkdóma eins og slagæðarháþrýstingur og dyslipidemia. Í þessu sambandi er sköpun og notkun við meðhöndlun sjúklinga með lyf sem hafa bein áhrif á IR, efnileg stefna í meðferð þessa alvarlega sjúkdóms.

Síðan 1996, við meðhöndlun sjúklinga með sykursýki af tegund 2, hefur nýr flokkur lyfja verið notaður, ásamt verkunarháttum þeirra í hóp af tíazólídídíónesum (TZD) eða insúlínofnæmi (cíglítazóni, rósíglítazóni, darglitazóni, troglitazóni, píóglítazóni, anglitazóni), sem aðal aðgerðin miðar að því að auka næmni vefjum til insúlíns. Þrátt fyrir fjölmörg rit á árunum 80-90 síðustu aldar sem varið var til forklínískrar rannsóknar á öryggi og verkun þessara efnasambanda voru aðeins þrjú lyf úr þessum hópi tekin í notkun í klínískri vinnu - troglitazón, rosiglitazone og pioglitazone. Því miður var troglitazón í kjölfarið bannað til notkunar vegna eiturverkana á lifur sem birtist við langvarandi notkun.

Eins og er eru tvö lyf notuð úr TZD hópnum: pioglitazone og rosiglitazone.

Verkunarháttur thiazolidinediones

Helstu meðferðaráhrif TZD í sykursýki af tegund 2 eru að draga úr insúlínviðnámi með því að auka næmi útlægra vefja fyrir insúlíni.

Insúlínviðnám (IR) birtist löngu áður en klínísk einkenni sykursýki af tegund 2 komu fram. Skert næmi fitufrumna fyrir insúlínvirkum áhrifum insúlíns leiðir til langvarandi aukningar á innihaldi frjálsra fitusýra (FFA) í blóðvökva. FFA eykur aftur á móti insúlínviðnám við stig lifrar- og vöðvavefjar, sem leiðir til aukinnar glúkósenógenes og minnkaðs upptöku glúkósa í þessum vefjum. Við slíkar kringumstæður framleiða fitufrumur umfram frumufjölda (æxlis drepastuðull a - TNF-a), interleukin (IL-6 og resistin), sem versna núverandi insúlínviðnám og örva æðamyndun. Framleiðsla fitufrumna á öðru cýtókíni - adiponektíni, sem eykur næmi vefja fyrir insúlíni, minnkar.

Thiazolidinediones eru örvandi örvar við kjarnaviðtaka sem virkja með peroxisome fjölgunarvélinni - PPARg (peroxisome proliferators-virkjuð viðtaka), sem tilheyra fjölskyldu umritunarþátta sem stjórna tjáningu gena sem stjórna umbrot kolvetna og fitu í fitu og vöðvavef. Nokkur PPAR ísóform eru þekkt: PPARa, PPARg (undirtegundir 1, 2) og PPARb / PPARd. PPARa, PPARg og PPARd, sem gegna mikilvægu hlutverki í stjórnun aðlögunar og IR. PPARy genið í fjölda spendýra, þar með talið mönnum, er staðsett á 3. litningi (stað 3p25). PPARg viðtakinn er aðallega tjáður í fitufrumum og einfrumum, minna í beinagrindarvöðva, lifur og nýrum. Mikilvægasta hlutverk PPARg er aðgreining fituveffrumna. PPARg örvar (TZD) mynda litlar fitufrumur sem eru viðkvæmari fyrir insúlíni, sem taka virkan upp FFA og stjórna ríkjandi fitufitu í undirhúð og ekki innyfli í fituvef (3). Að auki leiðir virkjun PPARg til aukinnar tjáningar og flutnings glúkósa flutningsaðila (GLUT-1 og GLUT-4) í frumuhimnuna, sem gerir kleift að flytja glúkósa í lifur og vöðvafrumur og draga þannig úr blóðsykri. Undir áhrifum PPARg örva minnkar framleiðsla TNF-a og tjáning adiponectins eykst, sem eykur einnig næmi útlægra vefja fyrir insúlín (4).

Þannig bæta thiazolidinediones fyrst og fremst vefja næmi fyrir insúlíni, sem birtist með lækkun á glúkósenósu í lifur, hömlun á fitusogi í fituvef, lækkun á styrk FFA í blóði og bættri nýtingu glúkósa í vöðvum (mynd 1).

Thiazoldinediones örva ekki beint seytingu insúlíns. Hins vegar minnkar blóðsykurshækkun og FFA hjá sjúklingum sem fá TZD, draga úr glúkósa og eituráhrifum á b-frumur og útlæga vefi og með tímanum leiðir það til bætingar á insúlín seytingu b-frumna (5). Rannsóknir eftir Miyazaki Y. (2002) og Wallace T.M. (2004), sannaðist bein jákvæð áhrif TZD á virkni b-frumna í formi minnkunar apoptosis og aukinnar útbreiðslu þeirra (6, 7). Í rannsókn Diani A.R. (2004) var sýnt fram á að gjöf pioglitazóns til rannsóknarstofu dýra með sykursýki af tegund 2 stuðlaði að varðveislu uppbyggingar hólma í Langerhans (8).

Lækkun insúlínviðnáms undir áhrifum pioglitazóns var staðfest á sannfærandi hátt í klínískri rannsókn með því að meta NOMA homeostasis líkanið (9). Kawamori R. (1998) sýndi framför á glúkósaupptöku á útlægum vefjum gagnvart tólf vikna skammti af pioglitazóni í 30 mg / sólarhring. borið saman við lyfleysu (1,0 mg / kg × mín. samanborið við 0,4 mg / kg × mín., p = 0,003) (10). Rannsókn Benett S.M. o.fl. (2004) sýndu að þegar TZD (rosiglitazone) var notað í 12 vikur hjá einstaklingum með skert glúkósaþol, jókst insúlínnæmi um 24,3% en þvert á móti, með lyfleysu, lækkaði það um 18, 3% (11). Í samanburðarrannsókn með lyfleysu á TRIPOD voru áhrif tróglítazóns á hættuna á sykursýki af tegund 2 hjá konum í Rómönsku Ameríku með sögu um meðgöngusykursýki (12). Niðurstöður verksins staðfestu þá staðreynd að í framtíðinni er hlutfallsleg hætta á sykursýki af tegund 2 í þessum sjúklingahópi minnkuð um 55%. Þess má geta að tíðni sykursýki af tegund 2 á ári gegn troglitazóni var 5,4% samanborið við 12,1% gegn lyfleysu. Í opinni PIPOD rannsókn sem var framhald af TRIPOD rannsókninni tengdist pioglitazón einnig minni áhættu á að fá sykursýki af tegund 2 (tíðni nýgreindra tilfella af sykursýki af tegund 2 var 4,6% á ári) (13).

Sykurlækkandi áhrif pioglitazons

Fjölmargar rannsóknir á klínískri notkun pioglitazóns hafa sannað árangur sinn við meðferð sjúklinga með sykursýki af tegund 2.

Niðurstöður fjölsetra samanburðarrannsókna með lyfleysu hafa sýnt að pioglitazón dregur á áhrifaríkan hátt úr blóðsykri bæði í einlyfjameðferð og í samsettri meðferð með öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku, einkum með metformíni og súlfonýlúrea afleiðum sem víða eru notaðar við meðferð sjúklinga með sykursýki af tegund 2 (14, 15, 16, 17).

Síðan í febrúar 2008 hefur ekki verið mælt með öðru TZD, rosiglitazone, í samsettri meðferð með insúlíni vegna hugsanlegrar hættu á hjartabilun. Í þessu sambandi er núverandi afstaða leiðandi sykursjúkrafræðinga í Bandaríkjunum og Evrópu, endurspegluð í „Samstöðuyfirlýsingu bandarísku sykursýki samtakanna og Evrópusamtakanna um rannsóknir á sykursýki“ fyrir yfirstandandi ár, nokkuð óvænt vegna þess að gerir kleift að nota insúlín og pioglitazón samtímis. Augljóslega er slík fullyrðing byggð á gögnum úr alvarlegum klínískum rannsóknum. Svo, tvíblind, slembiraðað, samanburðarrannsókn með lyfleysu, gerð af Matoo V. árið 2005 með 289 sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sýndi að viðbót pioglitazóns við insúlínmeðferð leiðir til verulegs lækkunar á glýkuðum blóðrauða (HbA1c) og fastandi glúkóði (18) . Hins vegar er það skelfilegt að á bakgrunni samsettrar meðferðar hjá sjúklingum komu marktækt oftar fram tilvik blóðsykursfalls. Að auki var aukning á líkamsþyngd á bakgrunni einlyfjameðferðar insúlíns minni en þegar það var notað með pioglitazóni (0,2 kg á móti 4,05 kg). Á sama tíma fylgdi samsetning pioglitazons og insúlíns jákvæð virkni í blóðfitu litrófinu og stigum merkja á hjarta- og æðakerfisáhættu (PAI-1, CRP). Stuttur tími þessarar rannsóknar (6 mánuðir) leyfði ekki greiningu á árangri hjarta- og æðakerfis. Í ljósi ákveðinnar hættu á að fá hjartabilun með blöndu af rósíglítazóni og insúlíni, hættum við ekki við að sameina það síðarnefnda með pioglitazóni fyrr en áreiðanlegar upplýsingar um fullkomið öryggi slíkrar meðferðar eru fengnar.

Áhrif pioglitazons á áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma

Til viðbótar við blóðsykurslækkandi áhrif geta TZD einnig haft jákvæð áhrif á fjölda áhættuþátta fyrir þróun hjarta- og æðasjúkdóma. Sérstaklega mikilvæg eru áhrif lyfja á lípíðróf blóðsins. Í fjölda rannsókna sem gerðar hafa verið á undanförnum árum hefur verið sýnt fram á að pioglitazon hefur jákvæð áhrif á fitumagn. Svo, rannsóknir á vegum Goldberg R.B. (2005) og Dogrell S.A. (2008) sýndu að pioglitazon lækkar þríglýseríð (19, 20). Að auki eykur pioglitazon stig and-atógenógen brot af háþéttni lípóprótein kólesteróli (HDL). Þessar upplýsingar eru í samræmi við niðurstöður forvirtrar rannsóknar (klínískar rannsóknir á forvarnarskyni pioglitAzone í macroVascular Events), þar sem 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og sögu um fylgikvilla í æða tóku þátt í 3 ár. Samsetning pioglitazóns við mataræði og blóðsykurslækkandi lyf til inntöku á 3 ára athugun leiddi til 9% aukningar á HDL stigum og 13% lækkunar á þríglýseríðum samanborið við upphafsgildi. Dánartíðni í heild minnkaði verulega hættuna á að fá hjartadrep sem ekki var banvænt og bráð heilaslys við notkun pioglitazons. Heildarlíkurnar á þessum atburðum hjá einstaklingum sem fengu pioglitazón lækkuðu um 16%.

Niðurstöður CHICAGO rannsóknarinnar (2006) og vinnu Langenfeld M.R. o.fl. (2005) (21), sýndi að með gjöf pioglitazóns minnkar þykkt æðaveggsins og því hægir á þróun æðakölkunar. Rannsóknarrannsókn Nesto R. (2004) bendir til bætingar í aðferðum við endurgerð á vinstri slegli og bata eftir blóðþurrð og endurtengingu með notkun TZD (22). Því miður hafa áhrif þessara jákvæðu formfræðilegu breytinga á langtímaútkomu hjarta- og æðakerfis ekki verið rannsökuð, sem dregur án efa úr klínískri þýðingu þeirra.

Hugsanlegar aukaverkanir af pioglitazóni

Í öllum klínískum rannsóknum fylgdi pioglitazóni, sem og öðrum TZD, aukningu á líkamsþyngd um 0,5-3,7 kg, sérstaklega á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Í kjölfarið jókst þyngd sjúklinga.

Auðvitað er þyngdaraukning mjög óæskileg aukaverkun hvers lyfs við meðferð sjúklinga með sykursýki af tegund 2, vegna þess langflestir sjúklingar eru of feitir eða of þungir. Hins vegar er mikilvægt að leggja áherslu á að inntaka pioglitazóns fylgir aðallega aukningu á magni fitu undir húð á meðan magn innyfilsfitu hjá sjúklingum sem fá TZD minnkar. Með öðrum orðum, þrátt fyrir þyngdaraukningu þegar töku pioglitazóns eykst hættan á að fá og / eða fá fram hjarta- og æðasjúkdóma ekki (23). Mikilvægt er að hafa í huga að hækkun á líkamsþyngd er í beinu samhengi við samhliða sykurlækkandi meðferð, þ.e.a.s. þyngdaraukning er hærri hjá sjúklingum sem fá samsetningu TZD með insúlíni eða súlfonýlúrealyfjum og lægri með metformíni.

Með hliðsjón af meðferð með pioglitazóni, finna 3-15% sjúklinga vökvasöfnun, sem orsakir þeirra eru ekki að fullu skilin. Svo, það er sjónarmið að vegna minnkandi útskilnaðar natríums og aukningar á vökvasöfnun kemur aukning á rúmmáli blóðs í blóðrás. Að auki getur TZD stuðlað að æðavíkkun í slagæðum með síðari aukningu á utanfrumuvökva (22). Það er með þessa aukaverkun TZD sem hjartabilun er tengd. Þannig, í stórum stíl PROactive rannsókn, var tíðni nýgreindra tilfella af hjartabilun með pioglitazónmeðferð marktækt hærri en með lyfleysu (11% á móti 8%, p 7% þremur mánuðum eftir að sykurlækkandi meðferð hófst er ástæða þess að ávísa að minnsta kosti samsetningu sykurlækkandi meðferð.

Virkni pioglitazóns, sem og annars TZD, er metin með stigi HbA1c. Hæfileiki skammtsins og virkni annarra sykurlækkandi lyfja sem virka til að bæla glúkónógenmyndun eða til að örva seytingu insúlíns með eigin b-frumum okkar, er greinilega ákvarðað með jákvæðri virkni blóðsykurs í basal eða eftir fæðingu. TZD, sem dregur smám saman úr insúlínviðnámi, hafa ekki svo fljótt blóðsykurslækkandi áhrif, sem auðvelt er að meta með sjálfsstjórnun heima. Í þessu sambandi þurfa sjúklingar sem fá pioglitazón sérstaklega að stjórna HbA1c að minnsta kosti einu sinni á þriggja mánaða fresti. Ef ekki er náð markmiðs glýkuðum gildum (HbA1c